Предложен новый взгляд на роль ферроптоза в развитии онкологических заболеваний

Совместные исследования учёных ННГУ и зарубежных коллег

Профессором Гентского университета (Бельгия) и ведущим научным сотрудником Института биологии и биомедицины Университета Лобачевского Дмитрием Крысько (D. Krysko) совместно с учеными из Германии профессором М. Конрадом (M. Conrad) и профессором Ж. Фридман Анжели (J.P. Friedmann Angeli) была опубликованa статья в журнале Nature Reviews Cancer. Этот журнал считается одним из самых высокорейтинговых журналов, занимающий 2-ю строчку в разделе онкологии среди 223 журналов в этой категории и имеет импакт-фактор 51.84 согласно данным WoS.

Несмотря на значительный прогресс в лечении, рак остается второй по значимости причиной смертности во всем мире (ВОЗ, 2018). Наряду с иммунотерапией рака, одним из основных подходов к уничтожению раковых клеток является запуск клеточной смерти с помощью химиo- и радиотерапии. В статье, опyбликованной в журнале Nature Reviews Cancer, ученые предложили новый взгляд на роль ферроптоза – типа клеточной смерти в развитии онкологических заболеваний.

По словам Дмитрия Крысько, ферроптотические раковые клетки могут стимулировать иммунную систему и приводить к активации противoопухолевого иммунитета способствуя улучшению эффективности противoопухолевой терапии. В этом случае говорят о запуске так называемой иммуногенной клеточной смерти.

«C другой стороны согласно опубликованным данным опухолевые клетки, умирающие по ферроптозу, могут вызывать подавление противоопухолевого иммунного ответа, приводя к развитию и прогрессированию опухоли в организме человека. Таким образом, опухолевые клетки умирающие по пути ферроптоза выполняют двоякую функцию «обоюдоострого меча»», – отмечает Дмитрий Крысько.

Смерть клеток является важнейшим биологическим процессом играющим активную роль как в эмбриональном развитии человека, так и в возникновении различных заболеваний. Каждый день в организме человека умирает около 100 миллиардов клеток. Клеточная смерть контролируется на молекулярном, генетическом и биохимическом уровнях. В норме мертвые клетки поглощаются клетками иммунной системы человека без чрезмерной активации иммунной системы.

Однако развитие многих заболеваний связано с нарушением баланса между смертью клеток и их выживаемостью. Слишком большая или единовременно интенсивная гибель клеток в организме или высокая чувствительность клеток к смерти может вызывать воспаление и развитие различных нейродегенеративных заболеваний. Важно отметить, что развитие устойчивости к клеточной смерти напрямую связанo с развитием рака и последующей неэффективности противораковой терапии.

Современная противоопухолевая терапия нацелена на запуск клеточной смерти в раковых клетках, которые, умирая, будут активировать иммунную систему. На протяжении последних десятилетий ученые во всем мире активно изучают молекулярные механизмы клеточной смерти и взаимодействие раковых клеток с иммунной системой человека.

Ферроптоз – один из 12 видов регулируемой клеточной смерти, который был открыт лишь в 2012. Ферроптоз отличается от других видов регулируемой смерти клеток, таких как апоптоз и некроптоз и запускается в следствиe отказа механизмов антиоксидантной защиты клеток, что приводит к бесконтрольному перекисному окислению липидов клеточных мембран и к гибели раковых клеток. Раковые клетки по ферроптозному пути выделяют сигналы посредством которых идет их взаимодействие c клетками иммунной системы организма, приводящий либо к подавлению иммунного ответа и  прогрессированию опухоли либо к стимуляции противопухолевого иммунного ответа. Это свидетельствует об иммуногеном характере клеточной гибели и приводит к привлечению иммунной системы к борьбе против опухоли.

«В этом исследовании, – продолжает профессор Крысько, – предложена принципиально новая концепция понимания взаимодействия опухолевых клеток умирающих по ферроптотическому пути с клетками иммунной системы и обсуждена новая роль ферроптоза в развитии и лечении рака».

Таким образом, авторы этой работы приводят аргументы подчеркивающие неоднозначную роль ферроптоза в лечении онкологических заболеваний. Это статья определяет дальнейшие направления научных исследований, которые позволят ответить на вопрос: «Является ли ферроптоз иммуногенной или иммуносупрессивной формой клеточной смерти?».

Авторы этой работы так же демонстрируют еще один важный аспект, который связан с тем, что часто опухолевые клетки приобретают во время  противoраковой терапии устойчивость к апоптозу, это вид клеточной смерти, который наиболее часто запускается современными методами химиo- и  радиотерапии. Это  приводит к снижению эффективности лечения и прогрессированию онкологических заболеваний в этом случае важно использовать новые методы лечения, направленные на запуск альтернативных типов регулируемой клеточной смерти.

Запуск ферроптоза возможно позволит преодолеть устойчивость к клеточной смерти и повысить эффективность противопухолевой терапии. Говорить о коммерциализации этих разработок пока преждевременно так как впереди предстоят фундаментальные исследования в том числе и на мышиных моделях, в которых будет проверена и детально изучена целесообразность запуска ферроптоза, что в дальнейшем позволит внедрить эти разработки в клиническую практику.

«Хотелось бы заметить, что в ННГУ в 2018 году стартовал уникальный проект по исследованию иммуногенной клеточной смерти при глиомах – однoй из самых агрессивных и метастазирующих опухолях головного мозга», – говорит профессор Крысько.

Под руководством профессора Дмитрия Крысько совместно с директором Института биологии и биомедицины ННГУ доктором биологических наук Марией Ведуновой, в ННГУ проводятся исследования иммуногенности клеточной смерти при глиомах в рамках проекта РНФ (No.18-15-00279) «Механизмы клеточной смерти при фотодинамической терапии нейроонкологических заболеваний».

Научные эксперименты проводятся как in vitro так и in vivo на мышиных моделях. Эти исследования базируются на синергическом взаимодействии и многолетнем опыте накопленным научными коллективами по иммуногенной клеточной смерти (профессором Дмитрием Крысько) и по фотодинамической терапии в нейроонкологии (д.б.н. Марией Ведуновой).

Особое внимание в этом проекте уделяется подготовке кадров. В рамках этой студенты-магистранты и работы сотрудники ННГУ регулярно проходят стажировки в Гентском университете, в Бельгии. В ближайшее время планируется подписание двустороннего соглашения между университетами по взаимодействию в образовательной и научной сфере, что не только позволит стажировки сотрудников из ННГУ в Бельгии, но и позволит бельгийским коллегам приезжать в ННГУ для выполнения совместных научных экспериментов, а бельгийские студенты-магистранты смогут выполнять часть своей дипломной работы на базе ННГУ. Таким образом, это приведет к полноценному плодотворному двустороннему сотрудничеству.